CD4 рецептор

CD4 – аббревиатура от английского термина Cell Differentiation antigen 4, то есть дифференцировочный антиген N 4. Этот антиген был описан в 1979-81гг. как дифференцировочный антиген, экспрессированный на мембране определенной субпопуляции Т-лимфоцитов, выполняющих функции хелперов и индукторов в иммунном ответе, и отсутствующий на мембране Т-лимфоцитов-супрессоров и киллеров. СD4-антиген идентифицировали по связыванию с определенными моноклинальными антителами, первым из которых явилось антитело ОКТ4, полученное сотрудниками фирмы «ORTHO Diagnostics Inc.» в составе панели моноклональных антител мыши, полученной при иммунизации суммарным пулом Т-лимфоцитов из периферической крови человека.
Антиген CD4 оказался настолько генетически консервативным у разных людей, что моноклональное антитело ОКТ4 (в составе панели параллельных моноклональных антител серии «ОКТ») нашло применение в разных странах мира как стандартный реагент для определения количества Т-лимфоцитов-хелперов/индукторов в крови человека. Эти лимфоциты стали называть «Т4-лимфоциты». Содержание их в крови является важнейшим показателем, характеризующим иммунный статус человека, так как эта цифра строго коррелирует с функциональной иммунологической реактивностью пациента на всевозможные чужеродные антигены. Описаны редчайшие случаи, когда моноклональное антитело ОКТ4 не связывается с Т-лимфоцитами-хелперами/индукторами. Например, Fuller et al. [1984] описали четырех представителей одной негритянской семьи, у которых Т4-лимфоциты не выявлялись антителом ОКТ4. Однако применение моноклонального антитела ОКТ4А, направленного к другому эпитопу той же молекулы CD4, чем антитело ОКТ4, показало совершенно нормальную реактивность с Т-лимфоцитами-хелперами/индукторами этих людей.
За прошедшие 10 лет фирма «ORTHO» получила несколько моноклональных антител, направленных к разным эпитопам молекулы CD4: ОКТ4, ОКТ4А, ОКТ4В, ОКТ4С, ОКТ4Д, ОКТ4Е, OKT4F, OKT4G. Независимые моноклональные антитела против CD4 получены и продаются фирмой «Becton Dickinson». Это антитела анти-Leu3a и анти-Leu3b. Кроме того, описано несколько анти-CD4 моноклональных антител, полученных в различных исследовательских лабораториях. О них мы скажем несколько ниже, в связи с соотношением эпитопов молекулы CD4 и свойства связываться с вирусом иммунодефицита человека.
Иммунофлюоресцентные и иммуногистохимические исследования с применением анти-CD4 антител показали, что молекула CD4 экспрессирована не только на субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов/индукторов, но еще и на дендритных лимфоцитах, на моноцитах, на некоторых линиях В-лимфоцитов, а также на целом ряде клеток, не входящих в состав собственно иммунной системы: на эозинофилах, на мегакариоцитах, на ворсинах хорионтрофобласта плаценты, в нейронах, на сперматозоидах.
Известная на сегодня иммунологическая функция молекулы CD4 представляется как стабилизирующая взаимодействие рецептора Т-лимфоцита для антигена с антигенами II-го класса главного комплекса гистосовместимости (II-ГКГС) на антиген-представляющих клетках. При этом молекула CD4 специфически взаимодействует с мономорфным эпитопом на II-ГКГС, локализованным на бета-цепи молекул DR, DQ и DP антиген-представляющих клеток (дендритных лимфоцитов и моноцитов/макрофагов). На фоне этой связи между молекулой CD4 Т-лимфоцита с молекулой II-ГКГС антиген-представляющей клетки рецептор того же Т-лимфоцита для антигена вступает во взаимосвязь с комплексом полиморфных участков антигенов II-ГКГС с пептидными чужеродными антигенами. При этом хелперная функция молекулы CD4 в отношении рецептора Т-лимфоцита для антигена не является чисто механическим удержанием диспозиции между Т-лимфоцитом и антиген-представляющей клеткой. Известно, например, что после и по причине связывания CD4 с мономорфным эпитопом на молекуле II-ГКГС, происходит активация фермента тирозин-киназы р56(IсК), который ассоциирован с цитоплазматическим участком молекулы CD4 внутри Т-лимфоцита. Активированная тирозин-киназа фосфорелирует такие компоненты молекулы CD3, входящие в состав рецептора Т-лимфоцита для антигена, как димеры «эта-дзета» и «дзета-дзета». По-видимому, это фосфорелирование активирует рецептор для связывания с антигеном.
Связывание с молекулой CD4 какого-либо лиганда (например, анти-СD4 антитела или вирусного белка gp120) в отсутствии последующего взаимодействия рецептора Т-лимфоцита для антигена является для клетки, несущей CD4, «отрицательным сигналом». Это значит, что при этом происходит быстрая и существенная элиминация молекул CD4 с поверхности клетки. В результате такая клетка становится безучастной к нормальному взаимодействию с молекулой II-ГКГС и рецептором для антигена, то есть она становится неспособной к нормальному иммунному ответу. Таким образом, не только цельные вирусы ВИЧ, прямо инфицирующие Т-лимфоциты-хелперы, но и отдельный растворимый вирусный белок gp120 вызывает сильную иммуносупрессию путем инактивации нормальной функции молекулы – CD4. Особенно сильный иммуносупрессорный эффект оказывает агрегированный (например, специфическими антителами) белок gp120.