Заболевания обезьян, вызванные вирусами иммунодефицита обезьян – SIV

Мы привели определенную информацию о SIV выше в разделе о происхождении ВИЧ. Здесь же мы хотим описать два конкретных примера, показывающие возможности SIV как модели или аналога ВИЧ.
SIVsmm непатогенен для своих естественных хозяев – черных мангабеев. Это верно, в частности, для изолята SIVsmm9. При этом для обезьян других видов – макаков резус и макаков свинохвостых – SIVsmm9 патогенен и вызывает у них СПИДо-подобное заболевание. Этот факт привлекает внимание к потенциальной патогенности собственно межвидовой трансмиссии ретровирусов и к относительности их природной биологической видовой специфичности по организму хозяина.
Ученые из Университета в Алабаме в США [Fultz P.N. et al., 1990] исследовали свойства дочернего по отношению к SiVsmm9 изолята, получившего название PBj14. Этот изолят привлек к себе внимание крайне сильной патогенностью. Он приобрел свойство патогенности в отношении своего естественного хозяина – черных мангабеев и при этом не утратил патогенности для макаков. PBj14 убивает инфицированных животных в течение 1-2 недель после заражения. Причем, «киллерная» доза заражающей инокулы вируса весьма мала, а именно, достаточно всего 5-10 TCID-50% для того, чтобы животное погибло на 15-16-е сутки. Если заражающая доза на три порядка выше, то есть 5-10 х 103 TCID-50%, то смерть наступает на 7-9-е сутки. В клинической картине преобладает синдром геморрагической слизистой диарреи.
Авторы сравнили по ряду свойств родительский и дочерний изоляты вирусов, то есть SIVsmm9 и PBJ14. При столь сильном различии биологических свойств аминокислотный состав белков весьма близок, что свидетельствует, по крайней мере, об отсутствии крупных делеций или вставок в геноме PBJ14 относительно SIVsmm9. Процент гомологии аминокислотного состава по отдельным белкам следующий: gp120 – 97%, gp41 – 95%, Vif – 98%, Vpx – 99%, Vpr – 99%, Tat -98%, Nef – 94%. В клоне PBJ14, однако, обнаружена такая мутация как дупликация 22-х пар оснований ДНК в области сайта NFkB в LTR [Mullins J.I., 1990]. Изолят SIVsmm9 в культуре in vitro не оказывает цитопатогенного эффекта на Т4-лимфоциты мангабеев, тогда как изолят PBJ14 в одноименной культуре быстро убивает клетки. Кроме того, вирус PBJ14 отличается от smm9 тем, что способен к репликации in vitro в неактивированных митогенами или интерлейкином-2 мононуклеарных клетках из периферической крови мангабеев. Более того, по неизвестным причинам в неактивированных мононуклеарах продукция вирионов выше, чем в активированных интерлейкином-2. При этом вирус сам стимулирует к пролиферации инфицированные им клетки. Для других лентивирусов способность стимулировать пролиферацию клеток-мишеней неизвестна.
Для вируса PBJ14, однако, существуют ограничения по видовой принадлежности клеток-мишеней: ему доступны мононуклеары мангабеев и макаков, но он не может инфицировать мононуклеары шимпанзе и человека, по крайней мере, в культуре in vitro.
Если макаков резус экспериментально инфицировать клонированным изолятом вируса SIVmac239, то около 40% обезьян в течение 6 месяцев заболеют СПИДо-подобным синдромом [Burns D.P.W. et al., 1990]. Остальные 60% обезьян становятся персистентно инфицированными, что проявляется как вялотекущая хроническая форма заболевания. На этой модели исследовали вклад отдельных генов вируса в патогенный потенциал и в кодирование свойства инфекции принимать характер хронической персистирующей. Нашли, что направленная делеция таких генов как vif, vpr, vpx, vpu, nef не лишает вирус способности инфицировать клетки и реплицироваться в них, по крайней мере, в культуре in vitro. Однако при инфекции in vivo проявляется биологическая значимость и этих генов. Например, ген nef оказывается необходимым для накопления в организме инфицированного животного больших количеств вируса и для проявления общего патогенного потенциала вируса. Эти же авторы исследовали закрепляемую отбором in vivo генетическую изменчивость наружного рецепторного белка оболочки вирионов – gp120. Для этого экспериментально инфицировали 2-х макаков резус клонированным вирусом и затем выделили от них всего суммарно 27 изолятов. Провели сиквенс гена env. Результат показал, что все 27 вариантов гена env отличаются друг от друга и от исходного родительского клона. Замены нуклеотидов накапливаются со скоростью 8.5/на 1000 в течение года. Это соответствует замене 11-ти аминокислот в молекуле gp120 в течение года. 81% замен нуклеотидов приводит именно к заменам аминокислот, а не к иным типам мутаций. Таким образом, получается, что скорость закрепления замен аминокислот составляет 2 на 100 в год. Эта цифра в миллион раз выше, чем характерно для генов млекопитающих, но сравнима с изменчивостью генов/антигенов, например, вируса гриппа. Эти замены реализуются не равномерно по длине молекулы белка, а преимущественно в пяти вариабельных областях. Четыре из этих вариабельных областей gpl20 SIV соответствуют вариабельным областям gp120 ВИЧ-1, но один, а именно, V3-домен (он же принципиальный домен нейтрализации – PND – Principal neutralizing domen) у SIV отличается по позиции от ВИЧ-1.
На вирусах иммунодефицита обезьян получены экспериментальные доказательства того же природного феномена, что и на вирусах иммунодефицита человека, а именно, что накопление мутаций в геноме вирусов, находящихся в организме (то есть, in vivo), идет гораздо быстрее, чем в параллельных культурах клеток, инфицированных вирусом, in vitro. Это говорит о том, что в организме действуют сильные факторы отбора мутантов, которые не моделируются в простых системах культивирования in vitro. По-видимому, это именно, или, по крайней мере, в значительной части, иммунные механизмы.