Модели на мышах

Модель «очеловеченных» мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом – SCID-hu.mouse – Severe combined immunodeficiency – humanized mouse.
Эту модель предложили McCune J.M. et al. в 1988г. [McCune J.M., 1990]. Используют специальную линию мышей С.В-17 scid/scid с врожденным тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Иммунодефицит у этих животных настолько выражен, что они не способны отторгать ксеногенные трансплантаты. Если таким мышам ввести стволовые кроветворные клетки человека, то они приживаются и репопулируют в кроветворных и лимфоидных органах реципиентов. Биологическая особенность модели состоит в том, что в этой системе не развиваются реакции «трансплантат против хозяина». Опыт показывает, что из кроветворных клеток-предшественников человеческого происхождения в организме мышей SCID дифференцируются зрелые клетки крови и лимфоциты человека, фенотипически и функционально тождественные клеткам крови и лимфоцитам, дифференцирующимся в организме человека. В эксперименты по заражению таких мышей ВИЧ-1 их можно брать через 2 недели после трансплантации кроветворных клеток человека.
ВИЧ-1 легко приживается в организме мышей SCID-hu. Вирус инфицирует клетки человеческого происхождения, но не мышиные клетки. Вполне проявляется избирательный тропизм ВИЧ-1 к клеткам, экспрессирующим рецептор CD4, то есть тимоцитам, Т4-лимфоцитам, макрофагам. Через 2 недели после введения ВИЧ-1 у 95% животныхр егистрируется виремия.
В мышах SCID-hu особенно успешно приживляются свежевыделенные от инфицированных людей изоляты ВИЧ-1, например, JR-CSF, которые еще не адаптированы к культурам клеток in vitro. Напротив, штаммы ВИЧ-1, давно адаптированные к культурам in vitro, в том числе HIV-1 IIIВ, не способны реплицироваться в организме мышей SCID-hu.
Авторы модели считают, что ее можно использовать для испытания противовирусных лекарств. Скажем, азидотимидин (АЗТ) в дозах 40-50 мг/кг/в день полностью подавляет репликацию ВИЧ-1 в мышах SCID-hu, тогда как дозы в 5-10 мг/кг/в день подавляют репликацию ВИЧ-1 примерно на 50%. Этот терапевтический интервал доз совпадает с установленным для людей в ходе клинических испытаний. Можно надеяться, что совпадение не ограничивается только препаратом АЗТ, но может иметь место и в случае новых, не испытанных на людях препаратов. По крайней мере, на мышах проще и быстрее можно подобрать хотя бы минимальные токсические дозы – всего за 3-4 недели. Клинические испытания на людях потребовали для получения этого результата для АЗТ 5 лет.
Модель трансгенных мышей.
Существует еще такой вариант как бы «точечной» или моногенетической модели как трансгенные мыши. Хорошо изучены мыши, трансгенные по гену tat ВИЧ. Мы приводили описание этих мышей в разделе о гене tat и его продуктах. Напомним, что одного гена tat достаточно, чтобы в коже несущих его мышей развились полифокальные патологические процессы, сильно напоминающие саркому Капоши у больных СПИД.